鏖戰HPV疫苗江湖，全球群英誰將問鼎？:世界最新

作者：Nancy

2020年，WHO發布《加速消除宮頸癌全球戰略》，提出消除作為公共衛生問題的宮頸癌，將疾病目標定為每10萬名婦女不超過4例等目標。中國目前已加入該戰略，并且從國家和地方層面出臺多部政策文件鼓勵疫苗接種，不僅表明國家對接種HPV疫苗的重視，推動HPV疫苗普及的同時，更激發HPV疫苗研發熱情，助推市場規模進一步擴張，利好入局企業。

(資料圖片僅供參考)

研究發現，HPV病毒即人乳頭狀瘤病毒，可分為皮膚低危型、皮膚高危型、黏膜低危型和黏膜高危型，而高危型HPV持續感染是多種癌癥的主要誘因之一，尤以宮頸癌最為常見，并且以HPV16/18誘發癌變的風險最高。根據《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應用中國專家共識》，接種HPV疫苗是預防HPV感染最有效的方法，以多地搖號預約的九價苗為例，接種九價苗可預防92%的宮頸癌。

根據全球癌癥數據，2020年我國女性新發宮頸癌11萬例，在所有惡性腫瘤中排名第6位，死亡人數6萬例，在女性癌癥死亡中位列第7位。在較為嚴峻的抗癌形勢下，越來越多女性意識到接種疫苗的重要性。據湘財證券估計，2021—2025年間，我國10—44歲女性年齡段的HPV疫苗累計新增市場空間達536億元（區間范圍是390—680億元），年均復合增速接近32%（區間范圍在24%—38%），未來市場空間巨大。

HPV疫苗可分為預防性和治療性兩大類。預防性疫苗基本由不同表達體系（酵母、大腸桿菌或昆蟲細胞等）獲得病毒樣顆粒，在體內誘導產生抗體，迄今全球已上市的HPV疫苗全為預防性。而治療性疫苗作用機制是在已經感染病毒的患者體內，通過刺激T細胞產生免疫反應清除病毒。HPV的E6和E7屬于致癌蛋白，感染細胞時持續表達，刺激宮頸上皮細胞惡性轉化，治療性HPV疫苗就能將E6和E7抗原遞送到DC細胞，激活抗原特異免疫反應，對表達E6和E7的細胞進行識別和殺傷。全球在研的治療性疫苗包括DNA疫苗、mRNA疫苗、亞單位疫苗、載體疫苗、DC細胞疫苗等。

表1.全球進展較快的HPV疫苗品種

來源：cortellis 貝殼社整理

截至2022年12月初，全球共5款上市HPV疫苗，包括三款二價苗、一款四價苗和一款九價苗，其中四價苗和九價苗均由美國默沙東研發，而 Gardasil 9（加衛苗9）最早于2015年獲FDA批準預防HPV。加衛苗自上市以來，在全球范圍內市場份額不斷擴大，2019年其全球銷售額達到37.37億美元，較2018年增長19%，2020年全球銷售額為39億美元，2021年銷售額竟上漲到57億美元，而其中中國貢獻了絕大部業績增長，這也使Gardasil /Gardasil9得以繼續成為默沙東的核心拳頭產品。相比2006年就推出四價Gardasil的默沙東，GSK的二價疫苗Cervarix于2007年才上市，而之后銷售額也可以用慘淡無光來形容，甚至2016年宣布退出美國市場，兩者的差距被逐漸拉開。

圖1. Gardasil 與Cervarix全球市場銷售額對比

來源：雪球專欄 醫藥筆記

雖然兩家巨頭的HPV疫苗之爭在全球市場高下立現，但在中國市場地位卻經久不衰，叱咤風云好多年。

除了技術不成熟，也因為中國和WHO在疫苗終點指標事件評價上存在分歧，導致進口苗必須根據國內《藥品注冊管理辦法》重新進行上市前的臨床試驗，加之國內龐大人口下的消費需求呈現高速增長，造成國內疫苗上市艱難而國外苗“一苗難求”。

盡管長時間內沒有本土企業的研發品種，但國內藥企還是通過引進等合作方式，成功賺取了大筆的“中介費”。比如2020年底，智飛生物與默沙東簽訂了協議，獲取了四價及九價HPV疫苗、五價輪狀病毒疫苗、23價肺炎疫苗、滅活甲肝疫苗等五種疫苗產品的獨家代理權。憑借該協議，2021年智飛生物代理的HPV疫苗銷售額超過200億元人民幣，而2018年與默沙東達成協議前，智飛生物的全年營收約7億元，協議后則迅速飆升到152億元，可見Gardasil不僅為默沙東奠定HPV霸主地位，更成就了智飛生物。

實際上，盡管GSK比默沙東在HPV研發方面慢半拍，但二價的Cervarix（希瑞適）卻是首個登錄中國內地市場的進口HPV疫苗，于2017年率先搶占先機，直到2020年壟斷內地市場的狀況才發生扭轉，不僅有后來居上的智飛生物，更有國內首支二價HPV疫苗的誕生，即來源廈門萬泰生物的馨可寧(HPV16/18)，萬泰生物也成為繼默沙東、GSK之后全球第三家HPV疫苗的供應商。2021年馨可寧的銷售額達33億元人民幣，其售價為329元/支，比Cervarix的580元/支（省集采價格）降低不少，此外智飛生物代理的四價和九價HPV分別售價798元/支和1298元/支，所以單純從價格角度而言有顯著優勢。

值得注意的是，萬泰生物的HPV其實是與GSK共同研發的成果。2019年雙方即達成協議，基于萬泰的原核表達類病毒顆粒疫苗技術與GSK的佐劑系統聯合研發新一代HPV疫苗。通過合作，萬泰生物為GSK提供多個型別的HPV疫苗抗原，而GSK會將抗原與其專利AS04佐劑結合以研發新一代疫苗。除了二價苗，萬泰生物的九價苗也處于臨床三期階段，大膽猜想一旦該九價苗獲批上市，GSK將率先擁有海外獨家代理權，也許能回歸美國市場，上演逆襲翻盤的精彩戲碼。

表2.國內已上市的HPV疫苗對比

來源：東方證券

盤點國內HPV疫苗研發進展，一共5款HPV上市疫苗，除了上述三家外，還有上海澤潤生物研發的二價苗，于2022年3月獲批上市。據了解，潤澤生物是2003成立并于2012年底成為沃森生物的全資子公司。潤澤生物致力于新型重組疫苗的開發，除基于酵母表達系統研發的二價苗外，還有九價苗也處于臨床三期階段。梳理國內處于臨床三期的HPV疫苗，一共7款——成都生物制品研究所和北京生物制品研究所四價苗、北京康樂衛士九價苗、上海博唯生物四價苗和九價苗、潤澤生物九價苗、江蘇瑞科生物九價苗和萬泰生物九價苗。

毫無疑問，隨著國內疫苗的崛起，HPV疫苗市場格局將重新洗牌，進口苗市場會被不斷蠶食，而國內龍頭企業有望實現量價齊升，預計2024—2025年會涌現更多30—50億元銷售額的疫苗單品。而且國內企業在加快二價、四價和九價等常規預防疫苗的研發外，還積極布局具有國際領先技術水平的創新疫苗，比如國藥集團的十一價疫苗（二期臨床）、神州細胞（原義翹神州）的十四價疫苗（一期臨床）、遼寧成大和康樂衛士聯合開發的十五價疫苗（臨床前期）以及斯微生物的mRNA疫苗（藥物發現階段），期待上述疫苗產品盡快上市，及早成為“國貨之光”。

表3.國內在研或上市的HPV疫苗

來源：cortellis 貝殼社整理

總體而言，HPV疫苗的國內市場憑借供給有限、需求缺口大、政策支持力度大等綜合利好因素的影響，國產替代的趨勢已定，藥企賺錢效應依然明顯，具有技術先發優勢，能第一時間獲批上市的企業將擁有超額利潤空間。

參考資料：

1、HPV疫苗千億市場，雪球專欄 醫藥筆記，20220429

2、HPV疫苗的研究進展，劉蕓等，吉林醫藥學院學報，2020年8月，第43卷 第4期

3、自研代理雙輪驅動，疫苗龍頭成長進行時，東方證券，20221109

4、多因素驅動，我國疫苗行業正迎來黃金發展期，湘財證券，20221123