全球觀點：環狀RNA五十年：從“棄子”到風口

新冠疫苗競賽，讓mRNA技術正式走上臺前，也快速成為產業和資本熱點。

(資料圖片)

因為讓人驚嘆的mRNA技術，前景絕不僅限于預防性疫苗。還包括治療性疫苗和免疫療法。

目前，各大藥企關于mRNA技術的研究如火如荼，或許不久的將來就會給我們帶來更多驚喜。

但是，mRNA并不完美，因為其穩定不高等諸多缺點會導致天花板受限。在這一背景下，挑戰者環狀RNA賽道開始逐漸升溫。

因此與mRNA相比，環狀RNA理論上具備穩定性更高、表達時間更長、生產成本較低等優勢，有望解決線形mRNA面對的多種挑戰。

8月16日，默沙東宣布與Orna公司達成一項總額高達36.5億美元的合作協議，雙方將基于Orna公司的環狀RNA平臺，開發包括傳染病和腫瘤學領域的疫苗和療法，為環狀RNA賽道添了一把火。

環狀RNA賽道，或許開始起風了。

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從“垃圾”到研究熱門，

一切因高通量測序而改變

環狀RNA（circRNA）的特殊之處在于其結構。與以 5' 帽和 3'尾終止的線性 RNA 不同，環狀RNA形成的是共價閉環結構。

實際上，環狀RNA早在上世紀70年代就被人們發現。只不過，它最初被認為是基因剪切的副產物，并無顯著功能，所以被忽視了。

不過，2010年之后，隨著高通量測序技術的進步，環狀RNA的結構和功能開始為人所知。

目前，醫學界已經發現了數千個circRNA。大量的細胞研究表明，環狀RNA通過調節轉錄、剪接、mRNA穩定性、翻譯和信號通路、以及作為翻譯模板來調節基因表達，功能遠超線性mRNA。

因為眾多機制導致，環狀RNA還參與了人體多種病理狀況的發展，例如心血管疾病、糖尿病、神經系統疾病，包括癌癥。

一些研究發現，許多環狀RNA與腫瘤病理學過程中的細胞周期有關。并且，在多種癌癥中觀察到許多環狀RNA的異常表達，表明它們在腫瘤發生和腫瘤發展中的關鍵作用。

例如，在胃癌中，環狀RNA之一的circPVRL3表達水平的降低，會加速胃癌的進展和導致更低的生存率。

當然，也有些環狀RNA會促進腫瘤的發生。例如，在肝癌領域我們發現，另一環狀RNAciRS-7可能作為miR-7的ceRNA，競爭性地抑制miR-7的活性，促進癌基因的表達。

這一發現，也讓我們有了對抗腫瘤的新型武器。畢竟，ciRS-7或許是癌癥早期診斷和治療的靶點。

正是環狀RNA的功能與特性不斷被發現，其前景也愈發“光明”。

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既可以是臨床診斷標志物，

也可以是治療手段

目前來看，環狀RNA不僅有望成為臨床診斷、治療和預后的生物標志物，也可以靶向治療的潛在靶點。

僅作為生物標志物，環狀RNA前途便不可限量。因為，環狀RNA具有諸多特點，導致其非常適合作為一種生物標志物。

特點可以總結為“保守的序列、組織特異性、高穩定性和高豐度”

首先，是高豐度。雖然環狀RNA通常具有低表達水平，但在某些情況下，由于更高的表達或時間積累，它們的豐度可能超過同源線性mRNAs的豐度，更容易檢測。

其次，是高特異性。環狀RNA高度特異性，在不同細胞和組織類型以及發育階段的表達模式非常多樣化，辨識度較高。

另外，高保守性。環狀RNA最大的特點就是高度保守，有研究發現小鼠和人類中的直系同源基因，依然有5-30%相似的保守環狀RNA。高保守的序列，也導致其更容易被“針對”。

最后，則是高穩定性。環狀RNA由于其結構特殊性，可以抵抗線性mRNA衰減機制的降解，半衰期為18.8-23.7h（其同源線性mRNA為4.0-7.4h），這讓其同容易在包括唾液、和血液等體液中被檢測發現。實際上，環狀RNA的穩定性大大提高，這是其被視為前景超過mRNA的核心原因。

若能充分利用上述幾個特點，環狀RNA或許可以成為我們診斷疾病的重要手段。

例如，在肝癌中，環狀RNA之一的Hsa_circ_0001649 便會顯著下調。這表明它可能作為一種新的潛在肝癌生物標志物，根據其表達水平來判斷腫瘤大小的變化情況。當然，不僅是腫瘤，包括阿爾茲海默癥等，環狀RNA都是潛在的生物標志物。

實際上，基于特異性、保守性等特點，環狀RNA不僅是生物標志物的潛力選手，更有希望成為絕佳治療靶點。

正如上文所說，RNAciRS-7可能作為miR-7的ceRNA，競爭性地抑制miR-7的活性，促進癌基因的表達。ciRS-7理論上，也是我們治療肝癌的靶點之一。

盡管目前還沒有任何使用 circRNA 作為癌癥治療靶點的臨床前報告，但這種情況在不久的將來，可能會發生變化。

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成為下一個風口背后，

風險與機遇共存

當然，凡事都要客觀來看。雖然環狀RNA前景看似不錯，但其終究還只是一個非常年輕的技術。正如上文所說，我們對環狀RNA認識的提升，主要就是在近十年時間。

這也導致整個領域要想真正突破還有待時日。因為，僅近十年時間，我們對其認識并不深刻。目前，環狀RNA還有許多謎團，無論是其精確的形成機制，還是運輸和成熟過程，都在等待答案。

例如，據觀察，大多數環狀RNA在細胞質中巡邏，但它們起源于細胞核，因此提出了它們如何穿過微小核孔的問題。

此外，許多環狀外顯子（85%）與蛋白質編碼序列重疊，但大多數環狀RNA不編碼蛋白質這一事實仍有待研究。在臨床上，它們需要進一步測試，才能完全取代傳統的診斷程序。

當然，醫學界對其研究也在不斷向前，成果也會持續落地。

例如，oRNA公司便希望利用環狀RNA更為穩定等特點，超越mRNA技術。目前，oRNA公司開發的基于環狀RNA的CD19 CAR-T療法已經進入臨床階段。

由于該療法直接體內產生經過修飾的免疫細胞，若臨床成功無疑有望克服現有體外CAR-T 療法的障礙。

國內企業也在前進。目前，以環碼生物、圓因生物、吉賽生物、科銳邁德為代表的環狀RNA新銳，紛紛打造了環狀RNA技術平臺，與海外企業齊頭并進。

或許在不遠的將來，他們也會帶來好消息。

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